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国家动物模型信息平台收录心肌组织特异性Dnmt1敲除大鼠模型

2021年07月19日 来源:

  心肌病是一组累及心肌组织,表现为心肌结构和功能异常的疾病。其中扩张型心肌病是除冠心病和高血压以外导致心力衰竭的主要病因之一,5年生存率不及50%。肥厚型心肌病是一种重要的致残、致死性心血管疾病,是导致青年人猝死的主要原因,约占青年人猝死的50%,我国HCM患者超过200万,目前仍有超过30%患者致病基因不明,许多HCM患者最终会恶化为心力衰竭。

  中国医学科学院医学实验动物研究所实验动物资源研究中心的基因工程技术课题组,一直致力于利用基因工程修饰技术进行心肌病动物模型的创制及相关致病基因功能研究,近期,在DNA甲基化酶基因功能相关研究中取得新进展,研究成果发表在Laboratory Investigation 杂志。并将模型资源信息提交到国家动物模型资源共享信息平台(简称信息平台),目前是胚胎冷冻状态,欢迎广大科研工作者通过信息平台进行咨询及订购。

  Dnmt1(DNA methyltransferase 1,DNA甲基转移酶1),是DNA甲基化转移酶家族成员,DNA甲基化是表观遗传学重要组成内容之一,而多种心血管疾病的发生发展已被证实与DNA甲基化过程密切相关,通过表观遗传机制的深入研究是我们进行心血管疾病临床防治的重要途径之一。

  中国医学科学院医学实验动物研究所张连峰教授课题组前期发现随年龄增加野生型大鼠心肌组织中Dnmt1表达迅速下调,而在多种心肌病动物模型心肌组织中,其表达异常增高,提示该基因可能参与心肌病病理进程的调控。

  课题组利用CRISPR-Cas9技术,建立了心肌组织特异性Dnmt1敲除大鼠模型发现Dnmt1缺失可以显著抵抗由阿霉素药物诱导的大鼠生存率降低、心脏扩张及功能下降、心肌断裂溶解、线粒体肿胀空化以及心肌纤维化等扩张型心肌病病理表型。

进一步进行转录组及甲基化水平分析,显示Dnmt1缺失可抑制阿霉素诱导的病理刺激下心肌组织内基因表达重塑Dnmt1缺失可激活心肌保护和抗凋亡相关信号通路,且Dnmt1缺失在转录组水平对基因的表达重塑调节,与基因的甲基化状态密切相关。

  该研究揭示了Dnmt1参与心肌病病理进程的作用及分子机制在心脏发育及心肌病病理进程中,进一步明确了Dnmt1的生物学作用,最终为心血管疾病,特别是心肌病及心衰等的防治,提供可能的理论依据和线索。

图1. 在生理和病理情况下Dnmt1于心肌组织内表达特点观察

图2. 心肌组织特异性Dnmt1敲除大鼠的建立及鉴定

图3. 在病理刺激下Dnmt1缺失对心肌转录组的影响

 

国家动物模型信息平台致力于实验动物资源与疾病动物模型信息的收集和共享,希望通过我们的努力,通过信息的集成与共享,更好的服务于国家重大科技攻关,助力于生物医药产业的发展。我们欢迎致力于疾病动物模型建立的各位专家在我们的平台分享您的动物模型研究成果,也欢迎各位专家在我们平台开展动物模型相关技术的讨论和研究。

 

参考文献

Wu TT, Ma YW, Zhang X, Dong W, Gao S, Wang JZ, Zhang LF, Lu D. Myocardial tissue-specific Dnmt1 knockout in rats protects against pathological injury induced by Adriamycin. Lab Invest. 2020 Jul;100(7):974-985. doi: 10.1038/s41374-020-0402-y.

 

 

信息平台介绍:

  根据科技部部署和科技攻关需求,中国实验动物学会联合中国医学科学院医学实验动物研究所信息中心紧急建立了“国家动物模型资源共享信息平台(以下简称信息平台)”,并于2020年3月27日正式开通(网址:http://www.namri.cn/,或点击中国实验动物学会官网www.calas.org.cn进入)。

  信息平台致力于整合国内的动物模型资源,不断更新和完善动物模型的各类信息,包括模型的评价标准,引导模型构建的技术水平提高等,真正发挥信息平台的作用,为科技攻关,生物医药产业提供有力的支撑。

  信息平台是动物模型资源供求信息发布的平台,提供可视化展示动物模型资源、提供查询和分析以及动物模型资源单位展示、查询。提供从模型数据集成、供求信息发布、模型数据展示等一站式服务。通过动物模型数据集中,满足不同层次、不同研究目的的需求。通过网络平台,推动动物模型资源的共享,为开展药物筛选和治疗等提供平台与数据支撑。

  信息平台第一期重点围绕SARS/MERS/COVID-19疾病,共收录11家新冠研发单位研制的冠状病毒感染动物模型23种。收集录入其他疾病动物模型324种,实验动物资源363种。并定期更新“动物模型构建新闻”“行业新闻”进行宣传,欢迎业内外同行点击浏览、提交动物模型资源相关供需信息。

 

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